Comment évaluons-nous les causes de cancer ?

L’objectif principal de cet article est d’apporter une réflexion sur les concepts et notions de causalité dans l’évaluation des agents cancérogènes.

Les deux auteurs se sont essentiellement appuyés sur 3 ouvrages :

• Rothman et Greenland qui aborde les grandes notions de causalité en épidémiologie, disponible ici.
• Smith qui détaille les caractéristiques clés des agents considérés cancérogènes, disponible ici.
• Le préambule des Monographies du CIRC qui donne la méthodologie que suivent les Monographies, disponible ici.

Cet article ne présente pas de parties « Méthodes » et de « Résultats ». Il décrit un historique des pratiques épidémiologiques et définit les concepts de causalité en utilisant le modèle de Rothman, pour amener le lecteur à leur réflexion.

Les auteurs commencent en abordant les origines des essais contrôlés randomisés. Le standard de référence de la causalité en médecine depuis les années 1940 est l’essai contrôlé randomisé (ECR), utilisé pour tester les médicaments et d’autres interventions prévues pour être bénéfiques pour la santé. L’intérêt de l’ECR réside dans l’utilisation d’agents uniques comme facteurs de causalité, d’efficacité si possible.

Ils comparent les ECR aux critères d’identification des micro-organismes pathogènes développés par Henle et Koch au 18^ème et 19^ème siècle. Selon ces critères, un agent était la cause d’une maladie s’il était toujours présent chez les sujets malades, et toujours absents chez les sujets sains et que la maladie puisse être reproduite par inoculation chez les animaux. Les premiers ECR étaient sur les antibiotiques et plus spécifiquement des antimicrobiens pour confirmer la relation entre la microbiologie et la pharmacologie.

Quand la fumée de tabac a été considérée comme cancérogène par des recherches épidémiologiques remarquables dans les années 1950, l’industrie du tabac avait demandé davantage de preuves dans cette association, spécifiant les ECR comme référence. Les ECR ne pouvaient pas être réalisés pour des raisons éthiques. Pour répondre à l’industrie du tabac, le statisticien anglais Sir Austin Bradford Hill modifia le critère de Henle-Koch pour les appliquer aux maladies non infectieuses telles que le cancer.

• une association forte
• une relation dose-effet
• la cause précède l’effet
• une spécificité de l’association
• une reproductibilité des résultats
• une plausibilité biologique
• une cohérence biologique
• une présence de données expérimentales
• une analogie

C’est avec ces critères similaires que les Groupes de Travail du CIRC sont venus à la conclusion que les produits chimiques ou d’autres expositions sont « cancérogènes pour l’homme ».

Les auteurs utilisent ensuite le modèle de Rothman pour expliquer les complexes de causalité suffisants résultant de composants individuels insuffisants.

Figure 1: Concept de causalité en épidémiologie, modèle de Rothman

Chaque triangle d’un complexe de causalité représente une condition minimale à produire la maladie. Chaque triangle est une part nécessaire au mécanisme complexe de causalité. Un composant de causalité peut jouer un rôle dans un ou plusieurs mécanismes de causalité.

Ils illustrent le caractère multifactoriel du cancer par l’implication de plusieurs agents en prenant l’exemple du cancer du poumon et du tabac.

Le cancer des poumons chez un individu peut être expliqué par une part du diagramme représentant la fumée, plus une exposition antérieure à de l’amiante, plus une prédisposition héréditaire liée aux variants dans les gènes de réparation de l’ADN : aucun d’entre eux est suffisant en lui-même mais leur association peut en effet être suffisante pour causer un cancer chez un individu. Aucun composant unique n’est généralement nécessaire, par exemple il ne peut pas être trouvé dans tous les complexes de causalité. Mais il est nécessaire dans un unique camembert dans la mesure où son élimination rendra le complexe inefficace et ainsi empêchera une maladie chez cette personne en particulier. Dans ce contexte, il est clair qu’aussi les facteurs de risques « faibles » peuvent être reconnus comme des causes contributives.

Ils abordent ces caractéristiques pour forger leur réflexion au sujet de la pertinence de la classification des agents cancérogènes et notamment de la viande rouge. D’ailleurs, dans le cas de la viande rouge, il y’a des indications d’une activité génotoxique de cancérogènes formés pendant des méthodes de cuisson (hydrocarbures aromatiques polycycliques, amines aromatiques hétérocycliques) ou via la réaction du fer hémique avec le nitrite (parfois généré à partir du nitrate) pour former des composés nitrosés ; mais aussi d’autres parmi les mécanismes listés au-dessus.

Ils insistent sur les notions de « niveau d’indications» et « niveau de risque » pour l’établissement d’une association entre un facteur de risque et l’apparition de la maladie. Ils jugent ainsi que les individus (et les médias) devrait être suffisamment informé dans le but de distinguer la différence entre ces deux notions. Par exemple, pour la viande transformée, le niveau d’indications est élevé et le niveau de risque modeste pour 50 grammes de viande transformée par jour.

Les auteurs finissent leur réflexion en mettant en exergue le rôle de la prévention primaire par le « right to know » qui consiste à informer le mieux possible les individus. La prévention primaire devrait se concentrer essentiellement sur la lutte contre le tabagisme, les éliminations par l’hépatite B et HPV, la réduction de la consommation d’alcool, et du mode sédentaire.

Ils pensent que, bien que la prévention primaire ait un rôle important, le passage de la science aux règlementations est parfois complexe. Les auteurs proposent qu’une claire distinction soit faite entre « cancérogène », « causes de cancer », « pas de dose sans risque » et « comportement à risque » : l’obésité et la viande rouge sont considérés comme des agents cancérogènes de groupe 1, mais le concept de « pas de dose sans risque » n’a pas de sens.

Ils suggèrent ainsi de spécifier ces ambiguïtés dans les procédures et terminologies des Monographies. Cela aurait un impact au niveau de plusieurs sections  telles que l’information générales sur l’agent, la présence de l’agent et exposition, la règlementation et les directives etc.

L’évaluation des agents cancérogènes reposent sur un nombre conséquent d’études fiables. Les définitions et la qualité des études sélectionnées sont à appréhender par les lecteurs pour être au plus juste de l’information.

Par exemple, la viande transformée est définie comme une viande qui a été transformée par salaison, maturation, fermentation, fumaison ou d’autres processus mis en œuvre pour rehausser sa saveur ou améliorer sa conservation. Exemple: les hot-dogs (saucisses de Francfort), le jambon, les saucisses, le corned-beef, les lanières de bœuf séché, de même que les viandes en conserve et les préparations et les sauces à base de viande. Or il s’avère que la majorité des études sélectionnées pour l’évaluation de la viande transformée ont été réalisées aux États-Unis, avec de la viande en conserve et en sauce.

Les médias devraient être un maximum informés sur la qualité de l’information avant toute diffusion. Des notions importantes sont utilisées malencontreusement et cela en dépit de la compréhension et de l’information du grand public. Le site cancer-environnement.fr prend tout son sens.